نانو ذرات اکسید آهن، فرآیند فِنتون و درمان سرطان

یکی از جدیدترین ایده های مطرح شده در 5 سال اخیر، درمان سرطان با استفاده از فرآیند فِنتون (Fenton Reaction) و با تکیه بر نانو تکنولوژی می باشد. نتایج مطالعات محققین نشان می دهد که نانو ذرات نقش مهمی در پیشبرد فرآیند فنتون درون سلول های سرطانی داشته که در نهایت منجر به مرگ آنها و درمان این بیماری می شود. در ادامه به معرفی فرآیند فنتون و نقش آن در درمان تومورهای سرطانی با کمک فناوری نانو می پردازیم.

فرآیند فنتون و مکانیزم آن

فرآیند فنتون واکنش شیمیایی کاتالیستی است که در آن هیدروژن پراکساید (H₂O₂) تبدیل به رادیکال های آزاد هیدروکسیل (OH^o) و هیدروپروکسیل (OOH^o) می شود. این فرآیند اولین بار در سال 1894 توسط شیمیدانی انگلیسی بنام هنری جان هورسمن فنتون مطرح شد. رادیکال های آزاد تولید شده طی فرآیند فنتون به شدت ناپایدار بوده و از فعالیت شیمیایی بالایی برخوردار هستند که تحت عنوان ROS (Reactive Oxygen Species) نیز شناخته می شوند. واکنش پذیری بالای رادیکال های آزاد این قابلیت را به آنها می دهد تا بتوانند ترکیبات ارگانیک را براحتی اکسید و تجزیه کنند. با توجه به اینکه فرآیند فنتون واکنشی کاتالیستی می باشد بنابراین به ماده ای نیازمند است که نقش کاتالیزور را ایفا کرده و منجر به انجام شدن این فرآیند شود. یون Fe²⁺ کاتالیستی است که حضور آن نقش بسزایی در پیشرفت فرآیند فنتون و آزاد شدن رادیکال های آزاد دارد از این رو ترکیبات بر پایه عنصر آهن بعنوان منبع یون Fe²⁺ بهترین گزینه برای فرآیند فنتون می باشند.

با کمک واکنش های زیر می توان مکانیزم فرآیند فنتون را شرح داد:

در فرآیند فنتون هیدروژن پراکساید بعنوان عامل اکسید کننده عمل می کند. در اولین مرحله از این فرآیند، یون Fe²⁺ توسط هیدروژن پراکساید به کاتیون Fe³⁺  اکسید شده و منجر به آزاد سازی رادیکال آزاد هیدروکسیل (OH^o) می شود.

Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + OH^– + OH^o

در مرحله دوم مطابق با واکنش زیر، کاتیون Fe³⁺ تشکیل شده در مرحله قبل با مولکول دیگری از هیدروژن پراکساید وارد واکنش شده و مجددا تبدیل به Fe²⁺ می شود (فرآیند کاهش) که در نتیجه این واکنش رادیکال آزاد دیگری تحت عنوان هیدروپروکسیل (HOO^o) به همراه پروتون آزاد می شود. یون Fe²⁺ که دوباره در این مرحله تشکیل شده است، مجددا در دسترس می باشد تا فرآیند فنتون تکرار شده و رادیکال های آزاد هیدروکسیل تولید شوند.

Fe³⁺ + H₂O₂­ → HOO^o + Fe²⁺ + H⁺

با توجه به توضیحات بالا مشخص می شود که فرآیند فنتون در حقیقت یک واکنش دو مرحله ای اکسایش-کاهش می باشد که بصورت سیکل عمل کرده و در اثر تجزیه شدن هیدروژن پراکساید رادیکال های آزاد OH^o و HOO^o بصورت مکرر تشکیل می شوند.

فرآیند فنتون و درمان سرطان

فرآیند فنتون در گذشته شناخته شده و آزاد شدن ROS یا رادیکال های آزاد در حین این فرآیند باعث شده بود تا از آن برای کاربردهایی نظیر جداسازی آلاینده های ارگانیک از پساب های صنعتی استفاده گردد. اساس جداسازی آلاینده های ارگانیک از پساب های صنعتی بر پایه تجزیه آلاینده ها در اثر واکنش با رادیکال های آزاد ناشی از فرآیند فنتون می باشد. از این رو فرضیه ای مبنی بر از بین بردن تومور های سرطانی، که ترکیباتی ارگانیک هستند، با استفاده از ROS های آزاد شده از واکنش فنتون مطرح گردید. ویژگی منحصر بفردی که سلول های سرطانی را مستعد به کارگیری فرآیند فنتون جهت نابودی آنها می کند اینست که مقدار هیدروژن پراکساید موجود در سلول های سرطانی در بازه µM 100 تا mM 1 می باشد که نسبت به سایر سلول های بدن بیشتر است. حضور مقادیر نسبتا زیاد هیدروژن پراکساید در ساختار سلول های سرطانی بستر لازم برای اعمال فرآیند فنتون به صورت درون سلولی را فراهم می کند؛ به اینصورت که ROS ها درون تومور تولید شده و منجر به تخریب درونی و در نهایت مرگ تومور سرطانی می شوند.

نکته دیگری که باید به آن اشاره نمود این است که محیط درونی سلول های سرطانی نسبتا اسیدی می باشد که همین موضوع به پیشرفت بهتر فرآیند فنتون کمک می کند. انجام شدن فرآیند فنتون مستلزم حضور یون Fe²⁺ می باشد تا با هیدروژن پراکساید موجود در تومور وارد واکنش اکسایش-کاهش گردد، اما از آنجایی بدن انسان حاوی مقادیر اندکی آهن بوده و همچنین بیشتر آنها بصورت متصل به ترکیبات پروتئینی هستند بنابراین مقادیر خیلی کمی یون آهن بصورت آزاد در بدن وجود دارند که برای پیشبرد فرآیند فنتون و مرگ تومور سرطانی کافی نیستند. از این رو محققین به این نتیجه رسیدید که با استفاده از تانو ذرات اکسید آهن بعنوان منابع قوی یون Fe²⁺ می توان غلظت کاتیون های Fe²⁺ را درون سلول سرطانی به حد کافی رساند تا فرآیند فنتون صورت پذیرد.

نانو ذرات اکسید آهن زمانی که در محدوده تومورهای سرطانی قرار می گیرند می توانند توسط Receptor های روی سلول جذب شده و یا بواسطه ابعاد فوق العاده کوچکی که دارند از غشای سلول عبور کرده و به داخل تومور نفوذ کنند. زمانیکه نانو ذرات اکسید آهن وارد سلول می شوند توسط اندامک های درون سلولی (Endocytic Organelles) تومور های سرطانی تجزیه شده که در نتیجه آن یون Fe²⁺ آزاد می گردد. پس از اینکه مقادیر کافی از یون Fe²⁺ درون سلول سرطانی فراهم شود فرآیند فنتون آغاز شده و منجر به آزاد سازی رادیکال های آزاد و نهایتا مرگ تومور می گردد. بدین شکل فرآیند فنتون با تکیه بر فناوری نانو می تواند روشی دقیق و موثر در درمان تومورهای سرطانی باشد.

(نحوه جذب نانو ذرات توسط تومور سرطانی)

چالش های فرآیند فنتون

با توجه به اینکه این روش درمانی بتازگی مطرح شده و در حال حاضر در مرحله مطالعاتی می باشد بنابراین نیازمند بررسی های وسیع تر و دقیق تر می باشد تا بتوان تمامی چالش های موجود را برطرف کرده و با افزایش بازدهی این روش مسیر راهیابی آن را به مرحله بالینی فراهم نمود. بنابراین استراتژی های مختلفی برای بهبود بازدهی فرآیند و درمان بهتر سرطان مطرح شده اند که به شرح زیر است:

1. مقدار هیدروژن پراکساید موجود در ساختار تومورهای سرطانی با اینکه نسبت به سایر سلول های دیگر بدن بیشتر می باشد اما همچنان برای انجام فرآیند فنتون با بازدهی بالا ناکافی است. از این رو محققین توانستند با استفاده از آنزیم کاتالیست (Glucose Oxidase) لود شده روی نانو ذرات اکسید آهن (Fe₃O₄) گلوکز درون سلولی را تبدیل به مقادیر زیادی هیدروژن پراکساید کنند. بدین ترتیب با افزایش مقادیر هیدروژن پراکساید در ساختار تومور امکان انجام شدن فرآیند فنتون با بازدهی بالا ایجاد می گردد.
2. نرخ یا سرعت انجام شدن فرآیند فنتون یکی دیگر از عوامل تاثیر گذار بر تخریب سلول های سرطانی می باشد. نرخ فرآیند فنتون تحت تاثیر دمای واکنش بوده بطوریکه هرچه دمای واکنش بیشتر باشد میزان تولید رادیکال های آزاد هیدروکسیل و هیدروپروکسیل افزایش یافته و مرگ تومور سریع تر صورت می پذیرد. یکی از استراتژی های مناسب برای افزایش دمای محیطی تومور اعمال میدان مغناطیسی به نانو ذرات مغناطیسی اکسید آهن درون ساختار تومور است که موجب جنبش نانو ذرات و افزایش دمای محیط اطراف آنها می شود، دقیقا همانند آنچه که در روش گرمادرمانی اتفاق می افتد.

علاوه بر مواردی که در بالا ذکر شد چالش های مهم دیگری وجود دارند که هنوز بطور کامل بررسی نشده و نیازمند تحقیقات بیشتری هستند تا استراتژی مناسبی برای رفع آنها حاصل شود. این چالش ها عبارتند از:

1. تولید نانو ذرات کاتالیستی با بازدهی بالا در فرآیند فنتون:

 تابحال تحقیقات صورت گرفته روی این روش با استفاده از نانو ذرات اکسید آهن بوده است اما این ماده بطور کلی بازدهی نسبتا پایینی در فرآیند فنتون دارد و نیازمند تغییراتی نظیر کاهش اندازه ذره و یا آمورف سازی می باشد تا بازدهی آن افزایش یابد. علاوه بر این موضوع، تولید نانو ذراتی با ویژگی های مناسب در مقیاس صنعتی چالشی دیگر است که نیازمند مطالعه و بررسی های بیشتر می باشد.

2. امکان تغییر یافتن مکانیزم فرآیند فنتون در محیط های مختلف و در استفاده از نانو ذرات با ترکیبات متفاوت:

 مکانیزم فرآیند فنتون بسته به محیط می باشد بنابراین ممکن است با تغییر محیط و یا تغییر ترکیب نانو ذرات تامین کننده یون Fe²⁺ بازدهی فرآیند فنتون نیز تغییر کند. از این رو لازم تا مکانیزم این فرآیند با استفاده از ترکیبات مختلف و در محیط های گوناگون بطور کامل مطالعه شود.

3. مهندسی سطح نانو ذرات کاتالیستی:

برای اینکه بازدهی درمان به روش فرآیند فنتون مطلوب باشد نیاز است تا نانو ذرات کاتالیستی که در این روش به کار برده می شوند مهندسی سطح شده تا جذب و تجمع نانو کاتالیست ها در تومور تضمین شود. علاوه بر این موضوع، زمانیکه نانو کاتالیست ها وارد بدن می شوند ممکن است پیش از شرکت در فرآیند درمان توسط طحال و کبد از جریان خون جذب شوند. از این رو مهندسی سطح این نانو ذرات از اهمیت بالایی برخوردار است چرا که این امر موجب افزایش مدت زمان حضور آنها در جریان خون بدن شده و از جذب زودهنگام توسط کبد و طحال جلوگیری می کند.

4. ایمنی و سازگاری زیستی نانو کاتالیست ها:

ایمنی و سازگاری بالای نانو کاتالیست ها در بدن یکی از مهم ترین عواملی است که باید تضمین شده باشد تا از ایجاد عوارض جانبی در بدن بیمار جلوگیری گردد. تابحال نانو کاتالیست هایی که در فرآیند فنتون استفاده شده از ایمنی و سازگاری زیستی بالایی برخوردار بوده اند اما سمیت دراز مدت و اثرات بیولوژیکی آنها بر بدن بطور کامل بررسی نشده است.

با توجه به ویژگی های منحصر بفرد فرآیند فنتون و عملکرد دقیق و ایمن آن در درمان تومور های سرطانی، در صورتیکه چالش های موجود در این روش برطرف شوند می توان گفت که فرآیند فنتون به یکی از اصلی ترین و مطلوب ترین روش های درمان سرطان در سال های آینده تبدیل شود.

منبع